北大博士Science发表重要研究成果

所有基因的转录都是由RNAP聚合酶（RNAP）负责执行。因此，RNAP是许多细胞和发育过程关键的调控点。细菌中的σ因子在转录调控中发挥着极其重要的作用，σ54对于许多应激反应基因的转录至关重要。

现在来自来自伦敦帝国理工大学和北京大学的研究人员报告称，他们确定了与σ54及启动子DNA结合的RNAP的X射线晶体结构。证实在RNAP-σ54复合物处于抑制状态时，σ54阻止了模板DNA进入RNAP活性位点及下游的DNA通道。这项重要的研究有可能促成开发出一些新的药物来对抗致病细菌。相关论文发表在8月21日的《科学》（Science）杂志上。

领导这一研究的是伦敦帝国理工大学结构生物学中心与医学系的张晓东（Xiaodong Zhang）教授。北京大学生命科学学院的杨云（Yun Yang）博士是论文的第一作者。北京大学的王亿平（Yi-Ping Wang）教授是这篇文章的合著作者。

细菌中的转录是由RNA聚合酶(Eσ)介导，Eσ具有5个不变的亚基(α2ββ’ω)和一个可变亚基(σ)。这些不变的亚基构成的RNA聚合酶核心酶RNAP；σ因子作为RNA聚合酶必需的并可解离的组成亚单位，决定了启动子识别，并在σ-启动子从闭合复合物转变为开放复合物（异构化）的过程中发挥功能。

一般来说，细菌要在逆境中存活，需要及时并恰当地改变自身的基因表达及蛋白质活性来对新环境的刺激信号做出适应性调节。在转录水平，这种调节通常是通过不同的选择性σ因子因子与RNA聚合酶核心酶RNAP相结合的转变来实现的，这样就可以从实质上改变RNA聚合酶启动子识别的特异性，从而使得有利于环境适应的一系列新的靶基因的表达。

细菌中的σ因子可分为管家型σ因子和选择性σ因子，其中管家型σ因子例如σ70控制了细胞中参与最基本细胞生理功能的管家型基因的转录，参与对数期生长细菌的一般转录。然而，当细胞内、外环境发生变化时，细菌可以利用选择性σ因子引导RNA聚合酶全酶结合到特殊类别的启动子上来调控基因的表达，从而使细菌适应环境的变化。

目前已知，选择性σ因子σ54广泛分布于各种细菌中。通常，氮的固定和代谢是由σ54调控，此外，σ54还在一些生物体中控制了许多其他的功能。在铜绿假单胞菌中，σ54能够正调控鞭毛和菌毛相关基因的转录，负调控密度感应系统某些基因的表达，以及改变细菌对抗生素的敏感性。在费希尔弧菌中，运动型、生物膜形成、发光、定植等功能都受σ54的调控。在单核细胞增生性李斯特菌中，σ54参与对高渗透压和一种抗菌肽的耐受。另有研究证实σ54对于黄色粘球菌的生长是必需的。

在这篇Science文章中，研究人员报告称获得了分辨率为3.8埃450千道尔顿RNAP-σ54全酶的晶体结构，由此揭示出了一些σ54及它与RNAP互作的分子细节。这一结构解释了σ54靶向RNAP中不同区域，执行其抑制功能的机制。他们发现尽管σ54和σ70具有相似的功能结构域，且与RNAP相似区域接触，它们的结构域排列及与RNAP的互作却有着意外的差异，这解释了它们不同的特性。此外，研究人员还观察了RNAPs上可以被多种机制靶向来微调转录的、进化上保守的调控热区。

张晓东教授说：“细菌越来越多地发展出对抗生素的耐性，随着结核病等疾病的耐药株的出现，我们迫切需要找到应对这个问题的新方法。新研究发现了σ54是RNAP机器沉默的多个策略。如果我们能够找到利用σ54的能力去控制细菌防御的方法，那么我们就有可能抑制细菌发挥正常功能，或是阻止它们进行自我防御，让药物再次具有优势。”