生命科学学院宋艳研究组揭示细胞谱系自然转变的时空调控新机制

2018年5月1日，生命科学学院宋艳研究组题为“Temporospatial induction of homeodomain gene cut dictates natural lineage reprogramming”（时空特异性诱导同源异型基因cut表达控制细胞谱系自然重编程）的最新研究成果在线发表于国际知名学术期刊eLife。该研究发现控制果蝇肠道干细胞向肾管干细胞谱系自然转变的开关分子，并揭示时间和空间信号通过调控这一开关分子基因的染色质成环（enhancer-promoter looping）得以耦合，实现细胞谱系自然转变的时空精确性（temporospatial precision）和高效性。

在自然界，一些生物体在发育过程中会进行细胞谱系的自然重编程。譬如，蝾螈的晶状体被摘除后，其色素上皮细胞会进行自然转分化，形成晶状体上皮细胞，进而实现其晶状体的再生。这些谱系的自然转变虽然较罕见，却具有高效性和时空精确性，为深入理解细胞命运的可塑性提供了天然而理想的研究模型。宋艳研究组惊奇地发现，果蝇的一小部分肠道干细胞在发育过程中会自然转变身份，成为肾管干细胞，并跨越器官边界迁移至肾管，进而分化成肾管内的功能性细胞。他们决定利用这一新颖的细胞谱系自然转变现象来深入研究谱系重编程的分子调控机理。

时空特异性诱导同源异型因子Cut表达控制肠道-肾管谱系自然重编程

这个肠道-肾管的谱系自然转变事件是如何被调控的呢？通过大规模的遗传筛选，宋艳研究组发现在进化上高度保守的同源异型（homeodomain)转录因子Cut是控制这一谱系转变的总开关。在特定时间信号（类固醇激素；steroid hormone ecdysone)和空间信号（Wnt 形态发生素；Wnt morphogen)的共同诱导下，一小部分肠道干细胞会在特定的时空节点表达Cut。仅有这些表达Cut的肠道干细胞会迁移至肾管，并在那里分化成为肾管的功能细胞。有趣的是，当Cut失活，这一小部分肠道干细胞仍可以按时迁移至肾管，但却无法实现它们身份的转变，最终在肾管上皮分化产生肠道特有的功能细胞，产生“混合器官”。

调控这一肠道-肾管谱系转变事件的时间和空间信号又是如何耦合的呢？宋艳研究组基于一系列遗传、分子、细胞和生化实验的结果，提出一个新颖的“poising and bridging”的工作模型：空间信号Wnt下游的关键转录因子TCF/β-catenin通过与cut的一个特异增强子结合，“活化”这个增强子，为cut基因的转录提前做好准备（poising）；随后，时间信号激素的释放促使其下游关键转录因子Broad(Br)在肠道干细胞中形成蛋白二聚体，搭建“桥梁”（bridging），促使cut基因的染色质成环，启动子与其特异增强子得以接触（enhancer-promoter looping），从而实现开关因子cut转录开启的时空精确性。

Poising and bridging工作模型

这项研究从一个新颖的细胞谱系自然转变的现象入手，层层深入，揭示了谱系自然转变高度时空精确性的分子基础。这为通过谱系重编程的方法在体高效产生大量有功能的特定体细胞提供了理论借鉴。

北京大学生命科学学院博士生许轲（2014级）是该研究的第一作者。生命科学学院宋艳研究员是该论文的通讯作者。北大生命科学学院博士生刘晓丹（PTN2013级）、黄祖贤（PTN2016级）和本科生王雨纯（2015级）在研究过程中作出了重要贡献。该研究项目得到了国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心和细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。