北京生命科学研究所邵峰院士来我院访问

在本次报告中，邵峰教授围绕细胞焦亡这一重要的细胞死亡机制，介绍了细胞焦亡在宿主免疫死亡、机体免疫过程中的研究进展。

首先，邵峰教授深入浅出地向在座的化学院老师和同学介绍了机体免疫的过程与关键概念。天然免疫（Innate Immunity）的重要理论是模式识别（Pattern Recognition）理论,其包括PAMP（Pathogen-associatedmolecular pattern）与PRR(Pattern recognition receptor)两个部分，即免疫原与免疫原受体。TLR4是第一个被发现的Toll-like receptor，用于识别存在于细胞外的细菌脂多糖（LPS），实现免疫应答。但是TLR只能对细胞外的免疫原做出反应，而对细胞内的免疫原无能为力。为此，邵峰教授提出了这么一个问题：“How are bacteria sensed in the cytosol by the innate immunity?”

然后，邵峰教授介绍了炎症小体从提出再到不断的被验证的过程，强调了细胞焦亡与细胞凋亡之间的区别，明确什么是细胞焦亡。细胞焦亡最早在1992年已经被报道，但是学界认为这是细胞凋亡的一种基本形式，其中关键的介导蛋白Caspase-1最早从单细胞中被发现，其最早被认为其参与炎症小体（Inflammasome）通路，实现了白介素-1（IL-1）的激活，因此被认为是介导的细胞凋亡的关键蛋白。邵峰教授的研究也发现，通过NAIPs与Pyrin均可以诱导Caspase-1的活化，而细胞内的LPS则激活了细内LPS受体Caspase-11/4/5实现细胞内的反应。（但在进一步研究过程中，细胞凋亡与焦亡的区别被进一步发现，细胞焦亡造成细胞内容物外露引发炎症反应，但是细胞凋亡则细胞完整性得到保持而不会诱发炎症反应。Zhao et al.,Nature 2011; Yang et al., PNAS 2013; Zhao et al.,JEM 2016; Xu et al., Nature; Gao et al., PNAS 2016; Shi et al., Nature 2014）

        通过crispr/cas9进行高通量细胞筛选，发现细胞焦亡和Caspase-1/11及GSDMD蛋白有关。进一步研究证明，GSDMD蛋白分为两个结构域N端与C端，而具有蛋白活性的N端会被C端抑制。C端与N端之间通过一肽链连接，而caspase-1/4/11可以特异性地识别这一肽链并切断，从而解除C端的自抑制效应，活性N端可以在细胞内膜上寡聚形成一中空孔道，诱发细胞渗透压异常导致细胞破裂，细胞焦亡。因此与一般的细胞凋亡相比，细胞焦亡会导致细胞内容物外露，引发炎症反应；此外，细胞焦亡也不同于caspase-1介导的白介素-1分泌过程只发生在单核细胞中，也发生在其他的非单核细胞中。正因为细胞焦亡的这类性质，使得其在机体免疫应答中发挥的重要的作用，识别免疫原信号、诱发受侵染细胞的焦亡与局部炎症反应，从而控制感染的扩大。（Shi et al.,Nature 2015; Ding et al., Nature 2016）

为了进一步研究研究细胞焦亡机制的作用，邵峰教授围绕Gasdermin蛋白质家族与caspase蛋白家族开展研究。研究发现Gasdermin 蛋白质家族均具有相似的结构域，并且其N端均具有介导细胞焦亡的活性，但是只有GSDMD蛋白具有可以被Capases-1/11切割的序列。因此，邵峰教授重新定义的细胞焦亡，即有Caspase蛋白介导的GSDM家族蛋白活化，实现在细胞膜上寡聚形成空洞，导致细胞死亡的过程。进一步研究发现，细胞焦亡不仅仅与病原体感染有关，许多慢性炎症、药物副作用也与细胞焦亡相关。研究发现，Caspase-3并不仅仅参与细胞凋亡过程，也可以介导GSDME的活化最终导致细胞焦亡。但是大多数细胞的GSDME蛋白一般情况下其基因回被甲基化，因此无法产生GSDME蛋白，故Caspase-3在正常细胞中只被发现参与细胞凋亡过程，但是许多癌症化疗药物会抑制甲基化过程，导致细胞的异常凋亡。因此，细胞凋亡与焦亡是同时存在的，Caspase的底物GSDM蛋白决定了细胞的死亡机制。（Ding et al.,Nature 2016; Wang et al.,Nature 2017）

在提问阶段，邵峰教授重点解答了老师同学们的几个问题。关于GSDM家族蛋白与膜的作用过程，邵峰教授表示，GSDM在被活化后两个结构域仍有非共价连接，在与膜接触后会发生剧烈的构象变化，产生一个插入膜内、发生寡聚的结构。而关于细胞焦亡的生理功能，除了GSDMD外，目前还明确，但邵峰教授推测其可以作为机体对生理压力的一种响应信号。此外，对于GSDM家族的蛋白活化，不仅仅有Caspases家族介导的对于GSMD两个结构域之间的连接序列的切割，也存在其他的活化形式，在这方面仍然有待研究。

此次报告受到老师和同学们的高度好评。吴凯教授向邵峰院士赠送了“兴大报告”纪念牌，并合影留念。2018年度“兴大报告”纪念牌为百廿北大特别版纪念牌，上有百廿北大纪念图样。“兴大报告”作为化学学院最具代表的学术活动，献礼北京大学120周年校庆具有重要意义。

吴凯教授向邵峰院士赠送了“兴大报告”纪念牌